Ингибитор ангиогенеза в офтальмологии

Anti-VEGF препараты. Терапия заболеваний сетчатки в офтальмологии

Ингибитор ангиогенеза в офтальмологии

Лечение пролиферативных процессов в сетчатке подразумевает подавление фактора эндотелеального роста сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) в случае диагностирования неоваскуляризации сетчатой оболочки.

Подобное состояние нередко выявляется при диабетической ретинопатии, влажной форме дегенерации макулы, а также после тромбоза вен. Тем самым достигается остановка роста новых патологических сосудов, имеющих высокую проницаемость стенки.

Препараты-ингибиторы VEGF рассматриваются современной медициной, как дополнение к лазерному лечению и применению у пациентов с дегенерацией макулы триамцинолона.

Внедрение в клиническую практику интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF, сделало возможным применение новых методов лечения макулодистрофии.

Использование анти-VEGF терапии, как единственный метод лечения, или сочетание его с ЛКС, делает менее выраженным отек макулы, способствует повышению остроты зрения. Сегодня для лечения ВМД официально зарегистрирован ранибизумаб (препарат Луцентис).

Его назначают при макулярном отеке, ставшем причиной снижения зрения, при толщине макулярной зоны сетчатки более 300 мкм.

Положительные результаты проведенных рандомизированных исследований применения бевацизумаба, пегаптаниба, афлиберцепта, доказывают их высокую эффективность. В настоящее время планируется проведение клинических исследований для сравнения эффективности данных препаратов в лечении дегенерации макулы.

Для введения анти-VEGF препаратов наиболее целесообразным считается интравитреальный способ, так как он наиболее эффективен в доставке вещества непосредственно к сетчатой оболочке.

При таком способе введения, больший процент действующего вещества (до 51%) остается в стекловидном теле, до сетчатки и сосудистой оболочки доходит до 13,2% всей дозы.

Если пименяется другой способ введения — субконъюнктивально, субтеноново, то к внутренним структурам глаза (стекловидное тело, сетчатка, сосудистая оболочка) доставляется до 5,3% от вводимой дозы.

Что такое VEGF

VEGF (vascular endothelium growth factor) – это фактор, увеличивающий сосудистую проницаемость опухолей, который впервые был открыт в 1983 году.

Он является представителем семейства гомодимерных гликопротеинов, структура которых аналогична фактору роста тромбоцитов, отличаясь связью с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность.

Множественные нарушения в системе VEGF-VEGFR , становятся причиной физиологических, а также патологических процессов, включая эмбриогенез, репродуктивную функцию женщин, беременность, рост опухолей, заживление ран, развитие ишемических болезней.

По своей сути, VEGF является мультифункциональным цитокином, основным фактором процессов эмбриогенеза, ангиогенеза раннего постнатального периода.

У людей взрослых в сосудистой стенке VEGF действует следующим образом: обеспечивает выживаемость эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость, проявляет свойства мощного вазодилятатора, улучшает регенерацию клеток мышц, участвует в ремоделировании миокарда, костеобразовании; как хемоаттрактант, воздействует на клетки эндотелия костного мозга.

Также имеет иные эффекты, которые являются полезными, хоть и запускают их некие патогенетические механизмы. К ним относят: способность образовывать коллатеральное кровообращение, обязательное для выживания клеток в условиях гипоксии, улучшение трофики заживающих ран.

VEGF человека представлены группами белка A, B, C, D, кроме того, существует плацентарный фактор роста PIGF. Самым изученным из них, является VEGF-A, экспрессируемый в большом количестве паренхиматозными и стромальными клетками в кровотоке.

При разной выраженности ангиопатии у больных сахарным диабетом в моче и в плазме крови отмечается повышение уровня VEGF-А. Гематоретинальный барьер регулирует содержание VEGF в сетчатой оболочке и он главным образом зависит от локального образования.

В сетчатке, синтез VEGF напрямую зависит от клеток пигментного эпителия, клеток Мюллера, астроцитов, перицитов, эндотелиоцитов, и ганглиозных клеток. Посредством ауто- и паракринного пути, VEGF избирательно активирует пролиферацию с миграцией самих эндотелиальных клеток, а также их предшественников.

Он повышает проницаемость сосудов, стимулирует вазодилатацию посредством повышения выработки оксида азота.

Последние исследования доказали, что VEGF способствует выживанию клеток пигментного эпителия сетчатки, обеспечивая ему структурную целостность. Оказывает антинейродегенеративное действие, препятствует гибели клеток сетчатки из-за ишемии-реперфузии.

Изоформы молекулярного строения VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) происходят от одного гена. Они образуются вследствие специфического сплайсинга мРНК. Полиморфные позиции гена VEGF включают: -634, +936, -2578. Выявлено, что взаимосвязи вариантов нуклеотидов, составляющих эти позиции в разных этнических группах включают риск развития диабетической ретинопатии (ДР).

На сегодняшний день гиперпродукцию VEGF называют главной виновницей усиления проницаемости сосудов сетчатки, развитии макулярного отека, а также неоваскуляризации сетчатой оболочки при сахарном диабете.

При диабетической ретинопатии, основной причиной активации синтеза VEGF, а также его рецепторов, считается гипоксия сетчатки или ее ишемия.

Также выработка VEGF и его рецепторов увеличивается из-за биохимических аномалий, обусловленных гипергликемией: кумуляции продуктов гликирования, стресса эндоплазматического ретикулума, свободных радикалов.

Ингибиторы VEGF

Ингибиторы VEGF различаются некоторыми аспектами, связанными с их получением, а также деталями структуры веществ и специфичности по отношению к различным изоформам регулятора.

Действие препаратов анти-VEGF (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб) обусловлено непосредственным связыванием с фактором роста, подавлением экспрессии гена VEGF либо его рецептора.

К настоящему моменту II–III фазы клинических исследований терапии ВМД прошли: бевацизумаб, пегаптаниб, ранибизумаб, афлиберцепт. Большинство из них, уже официально одобрены в качестве средств лечения возрастной дегенерации макулы.

Ранибизумаб (Луцентис, Lucentis)

Вещество, содержащееся в препарате Луцентис, было специально адресовано офтальмологам. Данный ингибитор VEGF был разрешен Food and Drug Administration (FDA) для применения в США при лечении возрастной влажной дегенерации макулы.

Сегодня, это единственный препарат с анти-VEGF действием, официально зарегистрированный в России.

Его эффективность в лечении отека макулы доказана серией рандомизированных исследований, проведенных с охватом многих офтальмологических центров.

Бевацизумаб (Авастин, Avastin)

Этот анти-VEGF препарат в основном применяется в онкологии для лечения злокачественных опухолей, в офтальмологии его применение не имеет официального статуса («off-label»).

Эффективности бевацизумаба в терапии влажной формы ВМД на сегодняшний день уже посвящено более 40 клинических исследований.

Причем последние из них были направлены на сравнение эффекта бевацизумаба и кортикоидов ( триамцинол, дексаметазон) в лечении неоваскулярной макулодистрофии.

Пегаптаниб (Макуген, Макуджен)

Данный анти-VEGF препарат разрешен для лечения неоваскулярной ВМД в США и европейских странах. Его эффект был подтвержден рядом исследований. Согласно полученным данным, введенный в дозе 0,3 мг пегаптаниб, значимо улучшает остроту зрения, результат длиться 6 недель после инъекции. Длительный эффект достигается введением не менее трех инъекций в течение полугода.

Афлиберцепт (Айлия, Эйлеа, Eylea)

Этот препарат с самой широкой анти-VEGF активностью. Он способен воздействовать на VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В США, он одобрен для применения в терапии влажной неоваскулярной дегенерации макулы, а также метастатических опухолей прямой кишки. Исследования афлиберцепта, как средства лечения ВМД стали проводиться позднее остальных анти-VEGF препаратов.

Среди анти-VEGF средств последнего поколения, которые только проходят необходимые исследования для последующего применения в качестве терапии макулярного отека, стоит отметить бевасираниб. Это препарат, основу которого составляют РНК, подавляет ген, синтезирующий VEGF. Он также вводится интравитреально.

Уже достаточно известен и препарат «VEGF Trap-Eye». Изначально он разрабатывался для борьбы с опухолями, но стал настоящей «ловушкой» для VEGF, ведь его молекулярное строение сходно по форме с VEGF-рецептором. При интравитреальном введении, средство нейтрализует все VEGF-A и PlGF12 изоформы.

Офтальмологические осложнения анти-VEGF терапии

Применение анти-VEGF препаратов в терапии офтальмологических заболеваний, может приводить к возникновению ряда патологических состояний: отслойке сетчатки, повышению внутриглазного давления, эндофтальмита, повреждению хрусталика.

По имеющимся данным исследований, частота подобных осложнений составляет не более 1–1,5% всех случаев терапии. Системные побочные эффекты тоже наблюдаются редко.

Иногда возникают: повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт, протеинурия.

Подобные реакции специалисты связывают с попаданием какого-то количества препарата в кровяное русло. Имеются данные, что после интравитреального введения бевацизумаба, уровень его в кровотоке в течение месяца постепенно снижается, а после введения ранибизумаба и пегаптаниба, остается неизменным.

Инициированное в настоящее время очередное исследование, ставит перед собой задачу оценить степень проникновения ингибиторов VEGF в кровоток при интравитреальных инъекциях.

Кроме того, задачей исследования станет оценка безопасности таких препаратов у пациентов с тяжелыми заболеваниями: сахарным диабетом, макрососудистыми патологиями, высокими показателями артериальной гипертензии, с нефропатией.

Последующие исследования будут выяснять оптимальную длительность терапии анти-VEGF препаратами, целесообразность сочетания с иными вариантами лечения ВМД.

В нашей клинике для проведения анти-VEGF терапии применяются высокоэффективные, одобренные минздравом препараты. Опыт и профессионализм врачей, а также следование передовым методикам лечения, позволяют добиваться высоких терапевтических результатов без возможных осложнений и побочных эффектов.

Цены на введение аnti-VEGF препаратов

ВНИМАНИЕ! Точную стоимость лечения можно будет сказать только после очной коснультации, когда будет определено состояние сетчатки глаз пациента и составлен план лечения. Узнать стоимость основных процедур и операций вы можете в разделе ЦЕНЫ.

Источник: https://retina-center.ru/articles/71-anti-vegf-preparaty-v-oftalmologii

Ингибиторы ангиогенеза

Ингибитор ангиогенеза в офтальмологии

Клетки злокачественных опухолей, так же, как и здоровые клетки, нуждаются в постоянном доступе к кислороду и питательным веществам. Опухоль не может расти, если в организме не формируются новые кровеносные сосуды, которые насыщают и питают её.

Процессы образования новых кровеносных сосудов получили название «ангиогенез».

Препараты, подавляющие процессы ангиогенеза (ингибиторы ангиогенеза), препятствуют этим процессам, не дают образовываться новым сосудам, тем самым замедляя или останавливая рост опухоли.

В отличие от других противоопухолевых препаратов, например, широко применяющихся химиотерапевтических агентов, ингибиторы ангиогенеза не оказывают прямого губительного влияния на опухолевые клетки. Вместо этого они зачастую воздействуют на клетки, окружающие опухоль и помогающие ей расти.

По мере размножения клеток опухоли и роста её размеров, потребности раковых клеток в кислороде и питательных веществах непрерывно возрастают. Они посылают своеобразные «сигналы» которые запускают процессы ангиогенеза. На Рисунке 1 схематично представлен процесс образования новых сосудов.

​Рисунок 1. Образование новых сосудов под влиянием VEGF. VEGF – фактор роста эндотелия

В норме организм использует подобные сигналы в случаях, когда возникает кислородное голодание тканей.

Если опухоли удается «обмануть» организм, в ответ на эти сигналы начинаются процессы образования новых кровеносных сосудов, которые дают опухоли возможности для дальнейшего роста и метастазирования.

Если эти процессы нарушаются под действием лекарств – новые сосуды не образуются. Голодание опухолевых клеток усугубляется и они погибают. Этот принцип и лежит в основе применения ингибиторов ангиогенеза.

Ингибиторы ангиогенеза относятся к так называемой «таргетной» (целенаправленной) терапии. Они оказывают минимальное воздействие на нормальные клетки, вследствие чего риск развития нежелательных явлений на фоне их применения относительно невысок.

Впервые препараты этого класса появились в конце 1990-ых годов, первым ингибитором ангиогенеза, внедренным в клиническую практику, стал бевацизумаб.

Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело – специально сконструированный белок, способный избирательно связываться с молекулой, которая осуществляет передачу сигнала для образования новых сосудов.

Эта молекула получила название фактор роста эндотелия (VEGF) В настоящее время бевацизумаб успешно применяется в лечении различных злокачественных опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, почки, некоторых опухолей мозга и т. д.

Другими препаратами, блокирующими работу VEGF, является афлиберцепт и рамуцирумаб. Подобно бевацизумабу, они связывают эту молекулу и препятствуют образованию новых сосудов в опухоли. Наиболее часто бевацизумаб и схожие с ним препараты применяются в комбинации с химиотерапией. В ряде исследований было показано, что добавление ингибиторов ангиогенеза к химиотерапии способствует увеличению её эффективности.

В дальнейшем были разработаны другие препараты, работающие по такому же принципу. В клиническую практику вошли такие лекарства, как сорафениб, который применяется для лечения рака печени и почки, пазопаниб и сунитиниб, играющие важнейшую роль в лечении рака почки, а также другие препараты.

Необходимо отметить, что ингибиторы ангиогенеза не являются «золотой пулей», позволяющей гарантированно остановить рост опухоли. В некоторых случаях они способны эффективно сдерживать рост опухолевых клеток, тогда как в других они не оказывают такого эффекта. В настоящее время не существует способов предсказать эффективность их применения до начала лечения.

Неясным также остается вопрос как долго следует проводить лечение препаратами этой группы. Поиск ответов на эти вопросы в настоящее время проводится в клинических исследованиях.

Применение ингибиторов ангиогенеза может сопровождаться серьезными побочными эффектами.

В том числе, на фоне их применения может отмечаться значительное и стойкое повышение артериального давления, кроме того может повышаться риск развития тромбозов, кровотечений и повреждения стенок кишечника.

Тем не менее, в большинстве случаев эти побочные эффекты могут быть скорректированы в случае своевременного распознавания.

Подводя итог, можно отметить, что ингибиторы ангиогенеза играют важную роль в процессе лечения многих заболеваний. Их правильное применение позволяет значительно продлить жизнь пациентам.

Источник: https://www.russcpa.ru/patsientam/o-rake/ingibitory-angiogeneza/

СправкаБолезни
Добавить комментарий